Классификация заболеваний, обусловленных нарушением секреции паратгормона.

I. Первичный гиперпаратиреоз.

1. Патогенетические формы:

1) гиперфункционирующая аденома (аденомы);

2) гиперплазия околощитовидных желез;

3) множественная эндокринная неоплазия I типа с гиперпаратиреозом (синдром Вермера);

4) множественная эндокринная неоплазия II типа с гиперпаратиреозом (синдром Сиппла).

2. Клинические формы:

1) костная;

2) остеопоротическая;

3) фиброзно-кистозный остеит;

4) «педжетоидная»;

5) висцеропатическая;

6) с преимущественным поражением почек;

7) с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта;

8) с преимущественным поражением нервно-психической сферы;

9) смешанная форма.

II. Вторичный гиперпаратиреоз.

1. Почечная патология: хроническая почечная недостаточность, тубулопатия (типа Олбрайта – Фанкони), почечный рахит.

2. Кишечная патология (синдром мальабсорбции).

3. Костная патология (остеомаляция синильная, пуэрперальная, идиопатическая, болезнь Педжета).

4. Недостаточность витамина D заболевания почек, печени, наследственные ферментопатии (кальций– и фосфопеническая наследуемые формы остеомаляции).

5. Злокачественные заболевания (миеломная болезнь).

III. Третичный гиперпаратиреоз.

IV. Псевдогиперпаратиреоз.

V. Гормонально-неактивные кистозные и опухолевые образования околощитовидных желез.

VI. Гипопаратиреоз.

1. Врожденное недоразвитие или отсутствие околощитовидных желез.

2. Идиопатический (аутоиммунный).

3. Послеоперационный.

4. Лучевые повреждения.

5. Повреждение околощитовидных желез при кровоизлиянии, инфаркте.

6. Инфекционные повреждения.

VII. Псевдогипопаратиреоз.

I тип – нечувствительность органов-мишеней к паратгормону, зависимая от аденилатциклазы.

II тип – нечувствительность органов – мишеней к паратгормону, независимая от аденилатциклазы, возможно, аутоиммунного генеза.

VIII. Псевдопсевдогипопаратиреоз.

Гиперпаратиреоз – заболевание, обусловленное гиперсекрецией паратгормона. По патогенетическому принципу гиперпаратиреоз подразделяется на первичный, вторичный и третичный.

Самостоятельным заболеванием является первичный гиперпаратиреоз. Вторичный и третичный гиперпаратиреоз – синдромами, осложняющими течение других заболеваний (почечной недостаточности, мальабсорбции).

Первичный гиперпаратиреоз – первичное заболевание паращитовидных желез, проявляющееся избыточной продукцией паратгормона с развитием синдрома гиперкальциемии. Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой компенсаторную гиперфункцию и гиперплазию паращитовидных желез, развивающуюся при длительной гипокальциемии и гиперфосфатемии различного генеза.

При третичном гиперпаратиреозе происходит развитие автономной гиперпродукции паратгормона гиперплазированными паращитовидными железами или формирование аденомы паращитовидных желез при длительно существующем вторичном гиперпаратиреозе.

1. Первичный гиперпаратиреоз:

1) солитарная аденома (80 %), множественные аденомы (5 %);

2) гиперплазия паращитовидных желез (15 %);

3) карцинома паращитовидных желез (‹ 5 %);

4) первичный гиперпаратиреоз в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий I и II типов.

2. Вторичный гиперпаратиреоз:

1) почечный вторичный гиперпаратиреоз;

2) вторичный гиперпаратиреоз при нормальной почечной функции:

а) синдром мальабсорбции с нарушением всасывания кальция;

б) патология печени (редко) – цирроз (нарушение превращения холекальциферола), холестаз (нарушение резорбции холекальциферола));

3) дефицит витамина D (недостаточная солнечная экспозиция).

3. Третичный гиперпаратиреоз.

Первичный гиперпаратиреоз встречается с частотой порядка 25 новых случаев на 100 000 населения в год. С первичным гиперпаратиреозом связано около 35 % случаев синдрома гиперкальциемии. После сахарного диабета и тиреотоксикоза первичного гиперпаратиреоза является третьим по частоте эндокринным заболеванием. Пик заболеваемости приходится на 40–50 лет, при этом первичный гиперпаратиреоз в 2 раза чаще встречается среди женщин (имеется у 3 % женщин в постменопаузальном периоде). Гиперкальциемия регистрируется у взрослых в 0,5–1,1 % случаев, чаще у женщин старше 50 лет.

Чаще всего причиной гиперпаратиреоза является солитарная аденома паращитовидной железы (паратирома), значительно реже – аденомы множественные (5 %), еще реже (‹ 5 %) – рак паращитовидной железы. Первичная гиперплазия всех паращитовидных желез встречается примерно у 15 % больных.

Принципиальное клиническое значение имеет тот факт, что первичный гиперпаратиреоз встречается при обоих вариантах синдромов множественных эндокринных неоплазий. Таким образом, при обнаружении первичного гииперпаратиреоза необходимо скрининговое обследование, направленное на выявление других компонентов (феохромоцитомы, медуллярного рака щитовидной железы, островково-клеточных опухолей).

Гиперпродукция паратгормона приводит к избыточному выведению через почки фосфата. Снижение плазменного уровня последнего стимулирует синтез кальцитриола, который способствует всасыванию избытка Са₂₊ в кишечнике. В далеко зашедших стадиях процесса гиперкальциемия усиливается за счет активации избытком паратгормона остеокластов. Избыток паратгормона приводит к ускорению обмена в костной ткани, ускорению костной резорбции и костеобразования, но образование новой кости отстает от ее рассасывания, что приводит к генерализованному остеопорозу и остеодистрофии, вымыванию кальция из костных депо и гиперкальциемии, а также гиперкальциурии, способствующей повреждению эпителия почечных канальцев и образованию камней в почках. Нефрокальциноз, в свою очередь, ведет к снижению функции почек. В возникновении язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки важную роль играют гиперкальциемия с артериолосклерозом и кальцификацией сосудов. Гиперкальциемия наряду с повышением артериального давления создает предпосылки для формирования гипертрофии левого желудочка, функцию которого также ухудшают типичные для гиперпаратиреоза клапанные, коронарные и миокардиальные кальцинаты.

При патолого-анатомическом исследовании в случае тяжелого, далеко зашедшего первичного гиперпаратиреоза кости мягкие; плоские кости могут легко быть разрезаны ножом, выявляется диффузный остеопороз, который часто сочетается с образованием кист. Выявляется отложение кальцинатов в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий.

Клинические проявления гиперпаратиреоза разнообразны. В настоящее время более чем в 50 % случаев диагноз первичного гиперпаратиреоза устанавливают при случайном обнаружении гиперкальциемии. Симптоматика первичного гиперпаратиреоза складывается из почечного, костного, нейромышечного и гастроинтестинального синдромов. В соответствии с этим выделяют костную, висцеропатическую, нервно-психическую и смешанную формы гиперпаратиреоза. Тяжелым осложнением первичного гиперпаратиреоза является гиперкальциемический криз.

Почечная симптоматика клинически выражена в 40–50 % случаев. Жажда и полиурия со снижением удельного веса мочи относятся к числу наиболее ранних симптомов гиперпатиреоза и могут ошибочно расцениваться врачами как проявления несахарного диабета.

Рефрактерный к АДГ инсипидарный синдром (полиурия, полидипсия, гипоизостенурия) обусловлен нарушениями почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к АДГ из-за массивной гиперкальциурии. Нефролитиаз, часто сопровождающийся пиелонефритом, встречается у 25 % больных с гиперпаратиреозом. Значительно реже встречается, но тяжело протекает нефрокальциноз, приводящий к прогрессирующей почечной недостаточности. Первичный гиперпаратиреоз имеется примерно у 2–5 % всех пациентов с мочекаменной болезнью.

Костные изменения выявляются в 50 % случаев, при этом выделяют остеопоротический вариант, фиброзно-кистозный остеит. Наиболее часто рентгенологически выявляется диффузная остеопения: при исследовании кистей в 40 % случаев, позвоночника – в 20 %. При тяжелом течении первичного гиперпаратиреоза могут выявляться патогномоничная субпериостальная резорбция и акроостеолиз концевых фаланг кистей и стоп. В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, нарушение походки («утиная»), патологические переломы костей.

Кисты, гигантоклеточные опухоли и эпулиды в настоящее время обнаруживаются исключительно редко. Эпулиды представляют собой кистозные образования, часто ошибочно принимаемые за злокачественную опухоль, что и служит причиной необоснованных операций. Нередко развивается поражение суставов в виде хондрокальциноза.

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется также у половины больных. Чаще всего это анорексия, тошнота, обстипация, метеоризм, похудение. В 10 % случаев развиваются пептические язвы желудка и (или) двенадцатиперстной кишки, в 10 % – панкреатит, реже панкреакалькулез. В 2 раза чаще, чем в популяции, встречается желчнокаменная болезнь.

Клиническая картина начального периода первичного гиперпаратиреоза многообразна и неспецифична, что затрудняет постановку диагноза. Больных беспокоят общая и мышечная слабость, вялость, адинамия, повышенная утомляемость. В зависимости от формы ранние проявления могут быть преимущественно гастроэнтерологическими (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда развивается клиническая картина острого живота, возможно развитие панкреатита, панкреокальциноза); урологическими (полиурия, нефролитиаз). Наиболее выраженная симптоматика возникает при поражении костной системы: расшатывание и выпадение зубов вследствие остеопороза челюстей, боли в костях при ходьбе, деформации костей грудной клетки, множественные патологические переломы.

К кардиоваскулярным проявлениям гиперпаратиреоза относят артериальную гипертензию и аритмии. Гипертрофия левого желудочка, выявляемая даже в группе лиц с минимальными проявлениями гиперпаратиреоза, служит одним из факторов повышенной смертности при этом заболевании.

Психоневрологические расстройства могут долгое время быть единственными проявлениями болезни; спектр их колеблется от депрессии до деменции. Разрушения позвоночника и возникающие корешковые расстройства приводят к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезиям. Психическое возбуждение типично для гиперпаратиреоидного (гиперкальциемического) криза.

Гиперкальциемический криз в настоящее время встречается редко – менее чем у 5 % больных с первичным гиперпаратиреозом. Криз развивается при уровне кальция в плазме около 4-х ммоль/л и провоцируется длительным постельным режимом, назначением тиазидных диуретиков, препаратов кальция и витамина D. Назначение последних базируется на ошибочной врачебной гипотезе о наличии остеопороза без уточнения его специфического генеза.

Клинически гиперкальциемический криз характеризуется присоединением к симптоматике гиперпаратиреоза проявлений поражения центральной нервной системы (сонливости, ступора, комы, психоза) вслед за нарастающей симптоматикой поражения желудочно-кишечного тракта (анорексией, тошнотой, рвотой, запорами, болями в эпигастрии, жаждой). Быстро развиваются резкая слабость, обезвоживание, анурия, коматозное состояние, которое трудно дифференцировать с комой другого генеза. Тяжелейшим неврологическим осложнением является миопатия с вовлечением не только проксимальных отделов туловища, но и межреберных мышц и диафрагмы, требующая перевода пациента на искусственную вентиляцию легких. Типична лихорадка до 38–39 °C.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза основывается на данных клинического, лабораторного и инструментального исследований. При лабораторном исследовании гиперкальциемия определяется в 90 % случаев первичного гиперпаратиреоза. В большинстве случаев она сочетается с гипофосфатемией. Кроме того, определяются гиперкальциурия и гиперфосфатурия, повышение уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции с мочой гидроксипролина и цАМФ. Для первичного гиперпаратиреоза характерна не только усиленная костная резорбция, но и повышенное костеобразование, а именно высокий уровень костного обмена, чему соответствует высокое содержание остеокальцина, являющегося маркером остеобластической функции.

Диагноз первичного гиперпаратиреоза подтверждается высоким уровнем интактного паратгормона в плазме, который удается выявить в 90 % случаев первичного гиперпаратиреоза.

Рентгенологическим маркером первичного гиперпаратиреоза является обнаружение остеопороза, при этом характерно резкое истончение кортикального слоя костей, появление деформаций, кист, вздутий, выпячиваний. Характерны явления субперио-стальной резорбции: поднадкостничного рассасывания кости, особенно заметные в кистях. Рентгенологические изменения можно условно разделить на 3 типа:

1) остеопоротический (генерализованный остеопороз);

2) классический, при котором на фоне остеопороза выявляются кисты, деформации, субпериостальная резорбция, фиброзно-кистозный остеит;

3) педжетоидный, при котором компактный слой не истончен, а, наоборот, неравномерно утолщен, а в костях черепа выявляется «ватный рисунок».

При рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях могут быть выявлены нефрокальциноз и нефролитиаз. Классическими ЭКГ-признаками гиперкальциемии являются укорочение интервала Q – Т, депрессия S – Т, атриовентрикулярная блокада. При эхокардиографии выявляют гипертрофию левого желудочка, кальцинаты в миокарде.

При диагностике первичного гиперпаратиреоза достаточно информативным оказывается УЗИ. Инвазивные исследования проводятся лишь при установленном диагнозе первичного гиперпаратиреоза с целью топической диагностики при неинформативности неинвазивных методов и включают неселективную артериографию с контрастными веществами и катетеризацию вен с селективным определением паратгормона.

При дифференциальной диагностике исключают состояния, сопровождающиеся гиперкальциемией, а также другие метаболические остеопатии.

Злокачественные опухоли являются наиболее частой (60 %) причиной развития синдрома гиперкальциемии. Как правило, речь идет о раке легкого, молочной железы, миеломной болезни. Гиперкальциемия может иметь остеолитический генез при распространенном костном метастазировании и может быть паранеопластической за счет опухолевой продукции пептида, родственного паратгормону, уровень которого повышен в 90 % случаев опухолевой гиперкальциемии. При миеломной болезни он не определяется. В последнем случае обнаруживают увеличение СОЭ, белок Бенс-Джонса в моче, а также отсутствие повышения уровня паратгормона.

Болезнь Педжета (деформирующий остеит) необходимо дифференцировать от «педжетоидной» формы гиперпаратиреоза, что позволяет достичь нормального уровня кальция, фосфора и паратгормона при болезни Педжета.

Стертые формы первичного гиперпаратиреоза необходимо дифференцировать с доброкачественной семейной гипокальциурической гиперкальциемией, возникающей вследствие мутации в гене, кодирующем образование кальцийчувствительных рецепторов. В последнем случае уровень паратгормона нормальный, нет изменений в структуре костей и соматических признаков гиперпаратиреоза.

В последние годы все чаще регистрируются субклинические (мягкие) формы первичного гиперпаратиреоза, единственным проявлением которого являются такие малоспецифичные симптомы, как депрессия, слабость, расстройства сна и памяти. Субклинический первичный гиперпаратиреоз встречается чаще, в основном в пожилом возрасте, и является крайне сложным для своевременной диагностики.

При паратироме показано оперативное лечение. Сама по себе операция удаления паратиромы сравнительно недлительна, и 90 % времени операции уходит на поиск опухоли. При явной клинической картине (висцеропатической, костной форме), подтвержденной убедительными лабораторными данными (гиперкальциемией, высоким уровнем интактного паратгормона), рекомендуют проведение оперативного вмешательства даже в отсутствие убедительных данных топической диагностики.

Операция абсолютно показана для спасения жизни больного при клинически очевидном гиперпаратиреозе и при первичном гиперпаратиреозе у молодых или соматически здоровых пациентов. При случайно выявленном бессимптомном первичном гиперпаратиреозе у пациентов в возрасте старше 50 лет вмешательство проводится:

1) при наличии прогрессирования остеопороза;

2) при уровне ионизированного кальция более 3-х ммоль/л (12 мг/дл), выраженной кальциурии (более 10 ммоль/сут или 400 мг/сут) или при наличии эпизодов тяжелой гиперкальциемии;

3) при наличии висцеральных осложнений первичного гиперпаратиреоза (фиброзного периостита, нефрокальциноза);

4) при показателе клиренса креатинина менее 30 % от возрастной нормы.

Если принято решение не проводить оперативное вмешательство, пациенты должны получать достаточное количество жидкости, избегать гиподинамии и дегидратации. Им противопоказаны тиазидовые диуретики и сердечные гликозиды. Необходим контроль за уровнем артериального давления, пациенткам в постменопаузе целесообразно назначать лечение эстрогенами. Каждые 6 месяцев необходимо исследовать содержание кальция, креатинина плазмы, клиренса креатинина, уровень экскреции кальция. Ежегодно показаны УЗИ органов брюшной полости и костная денситометрия.

При гиперплазии паращитовидных желез показана тотальная паратироидэктомия с подсадкой удаленных желез в клетчатку предплечья. После ликвидации гиперпаратиреоза длительно проводят лечение остеопороза.

Лечение гиперкальциемического криза при установленном гиперпаратиреозе проводится одновременно с подготовкой к операции. Первым этапом лечения является регидратация с введением около 2 – 4-х л изотонического раствора хлорида натрия (скорость введения около 1 л/ч), после чего начинают вводить внутривенно бисфосфонаты (памидронат или этидронат) на протяжении 4 – 24 ч. Рекомендовавшееся ранее использование «петлевых» диуретиков (фуросемида) не должно проводиться на первом этапе лечения, так как при этом усугубляется внеклеточная потеря жидкости. Фуросемид вводят внутривенно после, как минимум, 30-минутной регидратации при тщательном контроле за уровнем электролитов. К числу наиболее безопасных препаратов относится кальцитонин. При кризе его рекомендуется вводить внутримышечно по 4–8 МЕ/кг каждые 6 – 12 ч. При уровне неорганического фосфора в сыворотке меньше 1 ммоль/л (норма для взрослых 1–1,5 ммоль/л) используют препараты, содержащие соли фосфора. Если гиперкальциемический криз развивается при остеолитических метастазах злокачественных опухолей, назначается цитостатик митрамицин. При гиперкальциемическом кризе, развившемся в результате передозировки препаратов витамина D, назначаются глюкокортикоиды. Если криз развился на фоне почечной недостаточности, показан гемодиализ с бескальциевым буфером.

Как следует из классификации, основными причинами вторичного гиперпаратиреоза являются почечная недостаточность и болезни системы пищеварения. В соответствии с этим выделяют почечный и интестинальный вторичный гиперпаратиреоз.

В связи с широким использованием гемодиализа и увеличением продолжительности жизни больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вторичный гиперпаратиреоз стал встречаться значительно чаще.

К моменту перевода пациентов на гемодиализ гистологические изменения той или иной степени в костной ткани имеются у 90 % пациентов. Развитие вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности в первую очередь связано с нарушением образования в почках активного витамина D₃. Прогрессирующее увеличение плазменного уровня неорганического фосфора начинается уже при снижении скорости клубочковой фильтрации до 60 мл/мин и менее. Гипокальциемия стимулирует секрецию паратгормона паращитовидными железами. Почечная остеопатия представляет собой комбинацию остеомаляции и повышенной костной резорбции в результате гиперпродукции паратгормона.

В основе патогенеза интестинальной формы ВГП лежит мальабсорбция кальция и витамина D, которая приводит к гиперстимуляции паращитовидных желез. У больных после гастрэктомии остеопатии встречаются примерно в 30 % случаев. Пациенты после операции Бильрот-II и тотальной гастрэктомии имеют больший риск развития остеомаляции, чем после операции Бильрот-I.

При заболеваниях печени развитие вторичного гиперпаратиреоза связано с нарушением превращения холекальциферола. Наиболее часто происходит при первичном билиарном циррозе. Патогенез третичного гиперпаратиреоза может быть связан с постепенным формированием автономии гиперфункционирующих паращитовидных желез с нарушением механизма обратной связи между уровнем кальция и избыточной продукцией паратгормона.

В клинической картине вторичного и третичного гиперпаратиреоза обычно преобладают симптомы основного заболевания, чаще всего ХПН. Специфическими симптомами являются боли в костях, слабость в проксимальных отделах мышц, артралгии. Могут возникать спонтанные переломы и деформация скелета. Образование внекостных кальцинатов имеет различные клинические проявления. При кальцификации артерий могут развиваться ишемические изменения. На руках и ногах могут быть выявлены периартикулярные кальцинаты. Кальцификация конъюнктивы и роговицы в сочетании с рецидивирующим конъюнктивитом обозначается как синдром красного глаза.

При лабораторных исследованиях выявляются гиперфосфатемия, нормальное или несколько сниженное содержание кальция в плазме крови, высокий уровень щелочной фосфатазы. Наиболее чувствительным маркером вторичного гиперпаратиреоза, в частности начинающейся почечной остеопатии, является повышение уровня интактного паратгормона в плазме крови.

Типичными рентгенологическими признаками вторичного гиперпаратиреоза являются субпериостальная и субхондральная резорбция костей кисти (акроостеолиз), а также локтевых и тазобедренных суставов.

При хронической почечной недостаточности профилактика остеопатии показана при повышении уровня неорганического фосфора в плазме более 1,5 ммоль/л. При этом назначают кальцийсодержащие препараты, связывающие фосфаты (кальция глюконат, лактат, цитрат), а также фосфатсвязывающие препараты алюминия. Кроме того, назначают препараты (рокальтрол) под контролем экскреции кальция с мочой, которая не должна превышать 300 мг в сутки. При третичном гиперпаратиреозе, когда формируется автономная аденома, в ряде случаев показано оперативное лечение.